Après un Premier Prix au Conservatoire, Natalie Dessay a obtenu le Second Prix des « Voix Nouvelles » et a intégré l’Ecole de l’Opéra de Paris. En 1992, elle a tenu pour la première fois le rôle d’Olympia des Contes d’Hoffmann à l’Opéra Bastille. L’année suivante, elle a été accueillie au Staatsoper de Vienne puis elle a retrouvé Olympia à l’Opéra de Lyon, rôle qu’elle a par la suite interprété à de nombreuses occasions. En 1994, elle a signé un contrat d’exclusivité avec EMI.
Après un début de carrière consacré aux rôles de soprano colorature (La Reine de la Nuit, Lakmé, Zerbinette, Olympia), Natalie Dessay a élargi son répertoire au fil des années pour se rapprocher des héroïnes belcantistes. Tout en continuant à défendre le répertoire français.
Natalie Dessay a été Ophélie dans Hamlet au Théâtre du Capitole de Toulouse, et c’est dans ce rôle qu’elle a débuté au Covent Garden de Londres et au Liceu de Barcelone en 2003. En 2004, elle a interprété sa première Lucia à l’Opéra de Chicago, puis La Sonnambula au Metropolitan Opera de New York deux ans plus tard. Elle a ensuite repris Lucia di Lammermoor à l’Opéra National de Paris et au Met.
Elle a alors chanté Manon au Grand Théâtre de Genève, un rôle qu’elle affectionne particulièrement et qu’elle a repris à Barcelone après avoir été Juliette au Met et Marie (La Fille du Régiment) à Londres, Vienne et New York.
Aux côtés de Laurent Naouri et de Paul Groves, elle a fait son grand retour au Festival de Saint-Denis 2005 dans La Création de Haydn avec le Collegium Vocale Gent et l’Ensemble Orchestral de Paris dirigé par John Nelson.
En récital au Théâtre des Champs-Elysées dans la série des Grandes Voix en 2003 et en 2005, elle a retrouvé la série en janvier 2008 aux côtés du Concerto Köln dirigé par Evelino Pidò, toujours aux Champs-Elysées.
Elle a chanté sa première Mélisande au Theater an der Wien en janvier 2009, puis La Traviataau Festival de Santa Fe, rôle qu’elle a repris au Japon lors d’une tournée du Teatro Regio de Turin.
En 2010/11, elle a interprété le rôle de Cleopatra (Giulio Cesare in Egitto) à l’Opéra Garnier, elle a retrouvé les rôles de Lucia au Met et de Mélisande au Théâtre des Champs-Elysées et au Barbican Centre de Londres, et elle s’est produite en concert à l’Opéra Royal du Château de Versailles aux côtés de Laurent Naouri et de l’Orchestre National de Lorraine. Elle termine la saison en chantant sa première Traviata en Europe auFestival d’Aix-en-Provence, rôle qui sera repris au Staatsoper de Vienne, au Liceu de Barcelone et au Met.
Parmi ses projets figurent, à l’Opéra National de Paris, Manon (qu’elle chantera également à Londres, à Toulouse et à la Scala de Milan), La Fille du Régiment et Les Puritains.
Natalie Dessay vient d’être nommée « Kammersängerin » par le Wiener Staatsoper, devenant la première française à recevoir ce titre.